Technologie PEPTIDOTS

Un procédé unique d’encapsulation de protéines sans dénaturation

La libération contrôlée d’un médicament peut amener celui-ci à un niveau de concurrence élevé à plusieurs niveaux. Des systèmes à libération contrôlée résultant en une concentration plus stable de la molécule active dans le plasma peut améliorer significativement l’efficacité et la tolérance de celle-ci.

Par exemple, si une protéine thérapeutique (insuline, facteur de coagulation, anticorps monoclonal, etc…) peut être administrée moins souvent à des intervalles de temps moindre, le traitement associé sera moins contraignant pour le patient qui aura de meilleures chances de respecter le régime de traitement qu’il doit suivre.

Réduire le nombre et la fréquence d’administrations diminue ainsi les contraintes du patient, particulièrement dans le cas des traitements de maladies chroniques.

Durant ces dernières années, un nombre de plus en plus croissant de protéines thérapeutiques sont en cours de développement avec de nombreux produits aujourd’hui disponibles sur le marché, principalement dans les domaines du cancer, des maladies cardiovasculaires, de la vaccination, du diabète et des immunothérapies. L’un des défis de leur utilisation consiste en leur stabilité limitée, dégradation ou dénaturation vis-à-vis de nombreux paramètres physiologiques et de procédé de formulation (dégradation enzymatique, changements de pH ou de température, présence de solvants organiques). De plus, l’administration des protéines thérapeutiques en clinique est rendue difficile à cause de certaines de leurs propriétés physicochimiques en solution incluant agrégation et forte viscosité de solutions concentrés en protéines.

Afin d’adresser ses contraintes, CARLINA Technologies a développé une technologie innovante utilisant un procédé breveté de nanoprécipitation permettant de stabiliser des protéines avant de les encapsules dans des matrices polymériques (microsphères, gels, implants, etc.) pour leur libération prolongée.

A notre connaissance il n’existe aucune autre méthode comparable permettant l’encapsulation de protéines biologiquement actives dans n’importe quel système à libération prolongée n’altérant ni la structure ni l’activité de celles-ci.

Comment cette technologie fonctionne-t-elle ?

PEPTIDOTS représente un procédé en deux étapes. La première étape consiste en une nanoprécipitation réversible de la protéine devant être concentrée en maintenant toute son activité biologique. La seconde étape consiste en l’encapsulation, ou l’insertion des nano précipités de la protéine ainsi obtenue, dans des systèmes à libération prolongée. Ce procédé est breveté et représente un bénéfice unique. En effet, sans cette première étape de stabilisation par nanoprécipitétion de la protéine d’intérêt, le stress subi par la protéine aurait pour conséquence une perte importante de son activité thérapeutique par dénaturation structurale de celle-ci.

Notre technologie PEPTIDOTS stabilise la protéine en solution par addition d’un non-solvant à la solution de protéine. Les molécules de non-solvant étant en excès, celles-ci chassent et prennent la place des molécules d’eau initialement en interaction avec la protéine. Ce phénomène engendre l’agrégation non-dénaturante des molécules de protéine entre elles, formant des particules entre 50 et 100 nm de diamètre nomées nanoprécipités.

Ce procédé est nommé nanoprécipitation. Il est basé sur un phénomène de désolvatation de la protéine en solution. L’excès de non-solvant induit des intéractions protéine-protéine jusqu’à un équilibre du système thermodynamiquement stable sous forme de nanoparticules de protéine (nanoprécipités). Certains excipients additionnels peuvent contribuer à la fois à l’augmentation du rendement de nanoprécipitation pouvant atteindre 100%.

Procédé de nanoprécipitation - Technologies Peptidots

Dans un second temps, les nanoprécipités sont encapsulés, ou plus simplement insérés dans divers types de systèmes à libération prolongée incluant des microsphères, des gels ou encore des implants, en préservant l’intégralité structurale et fonctionnelle de la protéine.

Après administration (sous-cutanée par exemple), le système à libération contrôlé va se dégrader progressivement au cours du temps, relarguant ainsi les nanoprécipités de protéine qu’il contient. Une fois libérée, la protéine se retrouve dans un environnement physiologique aqueux et va reprendre de manière réversible sa forme initiale à partir de sa forme nanoprécipitée sans avoir été dégradée.

Nous avons montré que la technologies PEPTIDOTS peut être utilisée pour former des suspensions de protéines, incluant des anticorps monoclonaux à de très fortes concentrations. L’existence des formulations stabilisantes permettant d’obtenir des suspensions non-visqueuses très concentrées en protéine représente un facteur clé de dans le développement de biothérapeutiques dans de nombreux domaines thérapeutiques dont l’oncologie.

Enfin, la possibilité de pouvoir concentrer la protéine d’intérêt sans la dénaturer permet d’obtenir des rendements d’encapsulation de nanoprécipités très importants (> 80%).

Technologies Peptidots - Carlina Technologie
  • Solutions non-visqueuses de protéines à fortes concentrations
  • Relargage sur plusieurs jours à plusieurs semaines
  • Procédé de fabrication simple, peu coûteux et compatible avec une mise à l’échelle industrielle
  • Excipients et polymères utilisés non toxiques : haut taux de succès de développement de produit
  • Pas de dénaturation de la protéine qui conserve son activité biologique
  • Applicable à une grande variété de protéines

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